Síndromes neurológicos paraneoplásicos (PNS)

Información clínica

Los síndromes neurológicos paraneoplásicos (PNS) son enfermedades del sistema nervioso central y periférico que se presentan en asociación directa con tumores, pero no son causadas directamente por el tumor ni por sus metástasis, ni constituyen un efecto secundario de tratamientos como la quimioterapia o la radioterapia.
Aproximadamente el 15 % de los pacientes con enfermedades malignas, especialmente tumores pulmonares, presentan algún PNS.
Dependiendo del tipo de tumor, las células tumorales pueden expresar antígenos como:

• Amfifisina
• CV2/CRMP5
• PNMA2 (Ma2/Ta)
• Ri
• Yo
• Hu
• ZIC4
• Tr (DNER)

Estos antígenos pueden inducir la formación de autoanticuerpos específicos.
No se ha demostrado un efecto patogénico directo de estos autoanticuerpos. En cambio, se considera que participa una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T, que es la responsable de la degeneración neuronal. Esto también explica por qué los pacientes responden mal a terapias inmunitarias basadas en células B.

Diagnóstico

 Se han establecido recientemente nuevos criterios diagnósticos para los PNS (Graus et al., 2020).
Una de las novedades es la clasificación de los fenotipos clínicos en:
Fenotipos de alto riesgo:

• Encefalomielitis
• Encefalitis límbica
• Síndrome cerebeloso de progresión rápida
• Síndrome opsoclono-mioclono
• Neuropatía sensitiva
• Pseudoobstrucción gastrointestinal (neuropatía entérica)
• Síndrome miasténico de Lambert-Eaton

Fenotipos de riesgo intermedio:

• Encefalitis
• Encefalitis por anticuerpos anti-NMDA
• Encefalitis del tronco encefálico
• Síndrome de Morvan
• Mielopatía aislada
• Síndrome de persona rígida
• Polirradiculoneuropatía

Además, el término “anticuerpos onconeuronales” ha sido reemplazado por:

• “Anticuerpos de alto riesgo” para cáncer (presente en > 70 % de los casos con estos anticuerpos),
• “Anticuerpos de riesgo intermedio” (presentes en 30 – 70 % de los casos).

Las directrices clasifican la evidencia diagnóstica de PNS en tres niveles:

• Definitivo
• Probable
• Posible

Cada nivel se evalúa mediante el PNS-care score, que considera:

• El fenotipo clínico
• El tipo de anticuerpo
• La presencia o ausencia de cáncer
• El tiempo de seguimiento

Salvo el síndrome opsoclono-mioclono, el diagnóstico de PNS definitivo requiere la detección de anticuerpos de alto o riesgo intermedio.

Los anticuerpos neuronales son biomarcadores útiles y esenciales en el diagnóstico de PNS.
Para una diagnosis fiable, las guías recomiendan que los autoanticuerpos en PNS se determinen con al menos dos métodos independientes.
Métodos de referencia ("gold standard"):

• Inmunofluorescencia indirecta (IFI) o inmunohistoquímica, usando cortes de cerebro (por ejemplo, BIOCHIP Mosaics de EUROIMMUN).
• Para confirmar, se pueden usar:
  • Inmunoblots (p. ej., EUROLINE) para autoanticuerpos contra antígenos intracelulares.
  • Ensayos basados en células (CBAs) para anticuerpos contra proteínas de superficie o sinápticas.

Los autoanticuerpos neuronales deben analizarse tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo (LCR).